前列腺癌是男性泌尿生殖系统高发恶性肿瘤，近日，美国前总统拜登被确诊为前列腺癌，这一事件不仅引发公众对前列腺癌防治的高度关注，更凸显了前列腺特异性抗原（PSA）筛查在早期诊断中的关键价值。值得重视的是，非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）作为疾病进展过程中的特殊阶段，特征性表现为PSA水平持续升高而传统影像学检查未见远处转移灶。这一独特的"临床窗口期"为延缓疾病转移、改善患者预后提供了至关重要的干预时机。针对易进展为nmCRPC的高危患者，应重点监测PSA等关键指标；若出现疾病进展，随访间隔应进一步缩短，发现PSA异常间隔1周后复测。从公共卫生角度而言，提高PSA筛查覆盖率、把握nmCRPC治疗黄金期，对提升前列腺癌整体防治水平具有重大战略意义。
近期，北京大学第一医院周利群教授、兰州大学第二医院杨立教授以及南京医科大学第一附属医院李杰教授与比利时布鲁塞尔天主教大学圣吕克大学医院Bertrand Tombal教授展开跨国学术对话，聚焦nmCRPC与转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的诊疗热点与策略革新，为疾病管理提供最新学术观点。本期精选其中nmCRPC相关核心议题整理成文，以飨读者。
从PSA早期监测到持续达标的生存博弈
守护nmCRPC生命分水岭的关键之战
nmCRPC作为前列腺癌演进过程中的关键分水岭，其临床意义不容忽视。nmCRPC患者年死亡风险已达16%，而一旦进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），患者死亡风险将攀升至56%，生存预后急剧恶化。在本次学术对话中，周利群教授凭其极具洞察力的视角，以nmCRPC的早期诊断与治疗策略重要性这一话题为引，为本场学术交流奏响了精彩序章。
在早期诊断方面，Bertrand Tombal教授提出专业见解，在nmCRPC阶段，前列腺特异性抗原（PSA）水平升高成为疾病诊断和进展的关键生物学标志。早期、密切地进行PSA监测有助于实现nmCRPC的早期诊断，并为及时启用二代雄激素受体抑制剂（ARi）创造先机，进而提升生存获益。
基于我国现状，2022版《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》和2024版CSCO《前列腺癌诊疗指南》也对此作出明确推荐：针对易进展为nmCRPC的高危患者，初始治疗开始后3个月进行随访，重点监测PSA等关键指标；若出现疾病进展，随访间隔应进一步缩短，发现PSA异常间隔1周后复测。
"nmCRPC这个黄金治疗窗口期转瞬即逝"，李杰教授强调，相关数据显示，大多数nmCRPC患者在不足2年时即进展至mCRPC阶段，中位生存期（OS）骤降至约2年，且多伴随骨痛、疲乏等严重影响生活质量的症状群。杨立教授对此深表认同，并进一步指出，在nmCRPC这一"在去势水平下PSA升高，传统影像学无远处转移的证据"的独特阶段，积极对患者进行临床干预将显著改善预后。
值得注意的是，nmCRPC治疗过程中PSA持续达标与患者预后密切相关。研究证实，在前列腺癌尚未发生转移阶段，若能将PSA持续控制在<0.2ng/mL（PSA持续达标），疾病进展风险可降低58%、死亡风险降低达80%。ARAMIS研究显示，达罗他胺治疗组PSA达标患者比例是对照组的近50倍，同时，达罗他胺组中PSA持续达标的患者较未达标患者36个月影像学进展发生率降低82.6%。周利群教授特别提到，PSA控制和延缓进展是nmCRPC阶段的核心治疗目标，对改善患者长期预后具有决定性意义。
从机制优化到临床获益的全方面超越
达罗他胺领衔二代ARi改写治疗实践
在针对nmCRPC的内分泌治疗策略研讨时，二代ARi的优势无疑成为本次对话的热议焦点。Bertrand Tombal教授通过循证数据分析指出，除Akaza教授在日本开展的比卡鲁胺80mg试验外，一代ARi比卡鲁胺在多项III期临床试验中未能呈现OS显著获益。相比之下，达罗他胺等二代ARi药物展现出了令人信服的生存获益。特别值得关注的是，达罗他胺在安全性上的突破性表现更使其在同类药物中脱颖而出。“一旦患者PSA迅速升高，我不会再开具比卡鲁胺“，Bertrand Tombal教授谈到，“我会毫不犹豫地选择二代ARi”。
周利群教授对Bertrand Tombal教授观点深表认同，并结合当前临床实践指出，一代ARi比卡鲁胺在十年前尚属合理选择，但如今的临床实践已步入新时代，在现行权威指南中，所有二代ARi均被列为推荐方案，而一代ARi已退出主流治疗体系。
“与一代ARi相比，我更倾向于选择二代ARi”，杨立教授同样明确表达了他对二代ARi的认可，并从药理机制角度深入阐释了两代药物疗效差异的生物学基础。杨立教授指出，首先，一代ARi易从AR抑制剂转变为激动剂，进而会加速疾病进展，引发医患担忧；其次，一代ARi仅能阻断雄激素受体（AR）与雄激素的结合。达罗他胺等二代ARi则可通过三重作用机制实现全面抑制：①阻断AR与雄激素结合，②抑制AR核移位，③抑制AR介导的转录和分子表达。这种机制上的革新直接转化为显著的临床获益。研究数据显示，一代ARi比卡鲁胺PSA应答率仅9%，中位PFS仅8.3个月，二代ARi则在降低PSA和生存获益方面均展现出量级提升，其中达罗他胺中位PFS超过3年。
图. ARAMIS研究显示，二代ARi快速深降PSA且PSA低水平维持近3年
图. ARAMIS研究显示，二代ARi可实现PSA持续达标且生存获益显著
李杰教授从循证等级差异补充强调到，二代ARi的明显生存获益拥有包括ARAMIS、SPARTAN、PROSPER等多项III期研究的坚实证据链，比卡鲁胺是否能显著改善OS则高质量循证支持有所不足。在临床决策时，证据权重已不言自明。
在讨论二代ARi具体药物选择时，Bertrand Tombal教授基于分子结构特征介绍到，阿帕他胺和恩扎卢胺、比卡鲁胺在化学结构上存在结构同源性，但达罗他胺凭借独特的分子设计脱颖而出，使其表现出药物相互作用少，安全性高的特点。Bertrand Tombal教授坦言：“现在有了达罗他胺，几乎没有理由不选择达罗他胺“。
图. 国内外常用二代ARi分子结构示意图
图. 国内外常用二代ARi安全性与药物相互作用
达罗他胺在nmCRPC治疗领域创下多个里程碑：目前唯一在非转移阶段实现死亡风险降低41%的ARi，且在Meta分析中显示其OS获益显著优于国内外常用的同类药物，目前排名第一。周利群教授肯定到，达罗他胺在总生存数据方面的确展现出的显著优势。
图. 达罗他胺生存获益在二代ARi中表现突出
李杰教授继续从安全性维度上进行阐述，据临床观察显示，其他二代ARi可能引发严重皮肤相关不良反应，或因有较高的血脑屏障通过率使其中枢神经系统不良反应风险上升。周利群教授同样关注到了二代ARi在安全性上的不同表现，并强调，达罗他胺的不良事件发生率低，安全性优势明显。
DEAR研究直接比较了达罗他胺、恩扎卢胺、阿帕他胺治疗nmCRPC患者的临床结局。研究结果指出，达罗他胺因不良反应而停药的患者比例较其他ARi更低（10.2%），达罗他胺因进展而停药的患者比例较其他ARi更低（8.3%），这彰显了达罗他胺的疗效与安全。
图. DEAR研究，三种二代ARi在因AE/进展停药上的表现
理想的治疗方案需在生存获益与安全耐受间达成最优平衡。杨立教授总结道，达罗他胺不仅能显著延长OS和延缓疾病进展，不良反应发生率更与安慰剂相当，患者治疗获益大，因此成为nmCRPC内分泌治疗的更优选择。
从短期控制到长治久”胺“的生存革命
达罗他胺超40个月用药领跑治疗持久性
二代ARi的广泛应用正为nmCRPC治疗带来变革。这一变革不仅体现在药物选择的迭代升级，更在于新型药物显著延长了PFS，使疾病管理模式逐渐从"短期控制"转向"长程管理"。同时，循证医学证据揭示，延长新型内分泌治疗持续时间可显著降低进展风险。这些促使临床专家审视最佳治疗周期这一关键问题。
在本次圆桌讨论的临床实践分享环节，Bertrand Tombal教授分享到，在他的多年临床实践中，多数nmCRPC患者接受达罗他胺治疗后能快速达到并维持PSA持续达标状态。虽然患者常询问何时可以停用达罗他胺，但现有临床证据支持持续治疗的价值。有长期随访数据显示，持续治疗2~4年的患者仍保持良好状态，且累积毒性主要源于ADT而非达罗他胺，充分印证了该药物的长期有效性和安全性。
DEAR-EXT真实世界研究为达罗他胺的长期治疗有效性和安全性提供了有力佐证。该研究直接比较三种二代ARi，研究数据显示，达罗他胺中位持续治疗时间（DOT）达40.1个月，显著优于恩扎卢胺（27.6个月）和阿帕他胺（26.8个月）。与更长DOT相对应的是，较其他二代ARi，达罗他胺进一步降低进展至CRPC风险高达27%~37%。
图. DEAR-EXT研究，三种二代ARi在中位DOT及降低进展至CRPC风险上的表现
总得来说，二代ARi作为nmCRPC内分泌治疗的重要突破十大合法配资，其临床首选地位已得到广泛认可。以达罗他胺为代表的二代ARi，弥补了一代药物的治疗局限性，展现出更强效、更持久的疾病控制与安全性特征。其独特优势不仅推动nmCRPC治疗选择的变化，同时促使nmCRPC管理模式向长程化转型，更为患者生存获益持续提升提供了重要支撑。
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