小细胞肺癌（SCLC）因其侵袭性强、早期转移率高、对初始治疗反应敏感但极易复发，以及缺少有效治疗靶点等特性，患者预后很差，长期以来是肺癌治疗中的巨大挑战。尽管一线免疫联合化疗已成为ES-SCLC的标准疗法，但复发或进展后的二线治疗选择仍然极为有限，现有方案（如拓扑替康）的疗效不佳（中位PFS仅2~3个月，中位OS仅6个月左右），毒性也难以耐受，而免疫检查点抑制剂（ICI）单一疗法的3期研究以失败告终（如CheckMate 331）。可见SCLC后线治疗困境依然严峻，亟需开发新型且高效的治疗策略。本文将聚焦塔拉妥单抗，一种靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器（BiTE），可同时结合肿瘤细胞上的DLL3抗原和T细胞上的CD3受体，激活T细胞并引导其特异性杀伤表达DLL3的肿瘤细胞（85%~96%的SCLC细胞表面表达DLL3蛋白，是SCLC极具吸引力的治疗靶点）。回顾其关键2期DeLLphi-301研究数据，重点阐述2025年ASCO公布的3期DeLLphi-304研究预设中期分析结果，探讨该靶向免疫疗法在重塑SCLC治疗格局中的潜在意义。
再述DeLLphi-301研究：
去化疗，光彩夺目
DeLLphi-301是一项国际多中心、开放标签的2期临床试验，旨在评估既往经治SCLC患者接受不同剂量塔拉妥单抗（10mg或100mg）治疗的疗效和安全性。首次结果在2023年ESMO大会以口头报告形式公布，塔拉妥单抗（10mg）在经治SCLC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤效果：中位随访时间10.6个月，确认的客观缓解率（ORR）达40%，中位持续缓解时间（DoR）未达到，中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，中位总生存期（OS）为14.3个月，且安全性可控[1]。研究同步发表于《新英格兰医学杂志》[2]。
基于DeLLphi-301研究的积极数据，2024年5月16日FDA加速批准塔拉妥单抗用于治疗在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的ES-SCLC成人患者，成为首款获批于治疗实体瘤的BiTE疗法[3]。
2024年9月，WCLC公布了该研究的延长随访结果。经过中位13.6个月随访后，塔拉妥单抗（10mg）组的中位DoR为9.7个月，中位OS进一步延长至15.2个月，实现了复发性SCLC患者OS的显著突破，且未发现新的安全性信号[4]。这一数据强化了其作为SCLC二线及后线治疗支柱的潜力，结束了化疗是唯一标准治疗的时代。
重磅DeLLphi-304研究：
再验证，振奋人心
DeLLphi-304是一项全球多中心、随机对照、开放标签的3期临床试验，旨在评估塔拉妥单抗对比标准化疗（SOC）在铂类化疗期间或之后疾病进展的SCLC患者的疗效和安全性。招募了来自30个国家166个研究中心共509例患者（亚洲人群占比40%），按1:1随机分配至塔拉妥单抗组或SOC组（包括拓扑替康、芦比替定或氨柔比星），两组中均有71%的患者既往接受过PD-(L)1抑制剂治疗，主要终点为OS，关键次要终点为PFS和患者报告的结局（PROs）。该研究入选2025 ASCO重磅LBA，结果同步登顶《新英格兰医学杂志》[5]。
中期分析疗效数据显示（中位随访时间为11.2个月）[6]，与SOC组相比，塔拉妥单抗全面显著改善患者OS、PFS、ORR和DoR，截止分析时，47%患者尚在持续反应中，随着随访时间的延长，预期中位DoR和OS将进一步提升。同时，塔拉妥单抗组患者生活质量有更多提高，临床症状较化疗组也有更多改善。
中位OS：13.6个月 vs. 8.3个月（P＜0.001），患者死亡风险降低40%（HR: 0.60, 0.47-0.77）。
中位PFS：4.2个月 vs. 3.7个月（HR: 0.71, P=0.002）。
确认的ORR：塔拉妥单抗组为35%，化疗组为20%；
中位DoR：6.9个月 vs. 5.5个月。
患者报告的症状改善：自基线起18周后，塔拉妥单抗显著改善了患者呼吸困难和咳嗽症状。
在安全性方面，与SOC组相比，塔拉妥单抗组表现出更好的耐受性和更低的毒性。
≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率更低，27% vs. 62%；
导致剂量中断和/或减量的TRAEs的发生率更低，19% vs. 55%；
导致停药的TRAEs的发生率更低，3% vs. 6%；
塔拉妥单抗组细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）主要为低级别（≥3级CRS 1%；≥3级ICANS 0%），且可管理。
由此可见，DeLLphi-304确证性研究再次验证了DeLLphi-301研究的突破性结果，疗效持久且安全性可控，促进塔拉妥单抗二线治疗复发性SCLC从加速批准到完全批准，支持塔拉妥单抗成为SCLC二线治疗新标准。
SCLC二线及后线治疗：
变格局，未来已来
长期深陷治疗困境的复发性SCLC全国最大的配资公司，正被塔拉妥单抗打破僵局，从2期DeLLphi-301研究首战告捷，再到3期DeLLphi-304确证性研究定鼎乾坤：头对头对比标准化疗，进一步夯实了塔拉妥单抗治疗复发性SCLC的突破性疗效与安全性，也让我们对复发SCLC患者的治疗重拾信心。此外，一项针对中国人群开展的评估塔拉妥单抗在SCLC三线及以上治疗中的疗效和安全性的桥接试验（DeLLphi-307）也取得积极结果，该研究将支持塔拉妥单抗在中国获批SCLC三线及以上治疗的适应症。因塔拉妥单抗良好的疗效及安全性，SCLC二线及后线治疗标准已经悄然改变，未来已来。
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